復旦大學基礎醫(yī)學院的研究人員發(fā)表了題為“Enhanced Immunocompatibility of Ligand-targeted Liposomes by Attenuating Natural IgM Absorption”（降低天然IgM吸附可增強靶向脂質體免疫相容性）的文章，揭示了穩(wěn)定型多肽分子對腦靶向脂質體體內遞送發(fā)揮“雙刃劍”的調節(jié)機制，闡明表面吸附天然IgM可逆向調控腦靶向脂質體的免疫相容性。針對藥物入腦難題，該工作相關成果為可治療腦部疾?。ㄈ缒X腫瘤和神經退行性疾病等）的脂質體藥物設計提供新思路。

這一研究成果公布在7月30日Nature Communications雜志上，文章的通訊作者為復旦大學占昌友研究員，第一作者為官娟和沈慶。

脂質體藥物表面修飾靶向多肽分子，可經受體介導方式將藥物遞送至靶部位，以期提高藥效并降低毒副作用。但該類靶向脂質體進入體內后，血液或胞內溶酶體等含有的蛋白酶可快速降解脂質體表面修飾多肽分子，嚴重威脅其穩(wěn)定性。

復旦大學基礎醫(yī)學院占昌友課題組與藥學院陸偉躍課題組前期利用逆序-異構（Retro-Inverso Isomerization）技術設計獲得了穩(wěn)定型多肽分子，其酶穩(wěn)定性大大提高，且保留受體結合活性，介導脂質體藥物的靶向遞送（Mol Pharm 2014， 11 (10)，3261-8、Angew Chem Int Ed 2015，54：3023-3027和J Control Release 2015，218：13-21）。

該研究結果表明，荷正電的穩(wěn)定型長肽分子對脂質體的體內行為發(fā)揮“雙刃劍”作用，即該類分子可提高穩(wěn)定性以保留生物活性；但在血液循環(huán)過程中，靶向脂質體易大量吸附天然IgM，加劇了機體免疫系統(tǒng)對脂質體的識別而蓄積于肝脾，使脂質體血液循環(huán)時間驟減，加速體內清除。

為此課題組利用計算機輔助設計和調節(jié)該穩(wěn)定型多肽分子結構，如減少正電荷數目并縮短多肽長度，有效降低了脂質體表面天然IgM的吸附量，成功提高其免疫相容性，降低靶向脂質體的免疫原性并延長血循環(huán)時間。該研究揭示了穩(wěn)定型多肽分子介導的靶向脂質體體內遞送調節(jié)機制，也為靶向脂質體的全面優(yōu)化設計提供新思路。